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磷酸鈣結石形成機制

2020-09-19  醫學鏡界

磷酸鈣結石是指以磷酸根和鈣離子形成的化合物為主要成分的結石總稱。常見的磷酸鈣結石包含碳酸磷灰石、透鈣磷石和羥基磷灰石等以磷酸鈣為主要成分的結石占12.4%,但是磷酸鈣和草酸鈣混合結石占據的比例高達52.9%磷酸鈣結石的形成遵循從尿液過飽和開始,經過晶核形成、結晶生長和聚集、結晶滯留到最終成石,其中還包含各種成核抑制物和促進物的作用,更進一步的則是結晶和細胞之間的多種反應。

磷酸鈣的形成首先取決于H3PO4的解離,在pH4.8-8.0的生理環境的水溶液中,磷酸一氫根和磷酸二氫根以相似的濃度共同存在。只有當PH≥9.5時,PO43-才會形成(pK=11.7)。因此,在生理條件下,Ca3(PO4)2似乎不太可能形成結晶。從熱力學的角度看,羥基磷灰石(HAP)是最穩定相。但如果溶液pH較低,磷酸氫鈣(DCPD)的穩定性將超過HAP理論上磷灰石的前體可來源于磷酸氫鈣和磷酸八鈣。Hence認為磷酸八鈣是磷灰石形成的不穩定前體的假設是很可能的,只是它極少被檢測到存在于結石中DCPD是結石成核的主要相,因為體外實驗尿液中沉淀的磷酸鈣從未出現過磷酸八鈣。如果這種水解作用發生在有碳酸鹽的地方,碳酸根離子進入磷灰石結晶基質,即形成碳酸磷灰石。通常,磷酸根離子會被碳酸根離子置換,但是也有可能是碳酸根離子置換羥基。對磷酸鈣結晶動力學而言,固相轉化具有重要意義。在弱酸環境中(pH6.5-6.8)磷酸氫鈣是一種更穩定的前體,而當PH>6.9時,磷酸氫鈣將向磷灰石轉化。磷酸鈣的溶解度非常依賴于PH,當PH低于6.2時,磷酸鈣的溶解度大大提高。可見pH是磷酸鈣沉積的先決條件,是磷酸鈣結石形成的決定性因素。

  高鈣尿是另外一種促進結石形成的因素。在高鈣離子濃度下,草酸鈣/磷酸氫鈣混合結晶甚至可以發生在低PH的條件下。如果尿PH高于6.5,即使輕微的高鈣尿都足夠使磷酸氫鈣結晶。在pH高于6.8時,即會形成磷酸氫鈣和碳酸磷灰石的混合結晶在高pH值的條件下,磷酸鈣理論上可以自發成核。無定型磷酸鈣是尿沉渣的一個常見成分,許多研究者都證實尿液中最常見的結晶成分就是磷酸鈣氧自由基引起的脂質過氧化,可引起近端小管刷狀緣的損傷磷酸氫鈣結晶通過介導活性氧的產生損傷近端小管和集合管上皮,產生磷酸鈣或草酸鈣結合位點從而使結晶成核、滯留最后形成結石

磷酸鈣結晶的最初形成可能發生于近端腎單位上。盡管在腎盞和集合管中可以發現高水平的過飽和草酸鈣,但是在集合管以上的腎單位中并不存在草酸鈣結晶的驅動力。相反,在高鈣濃度以及高pH值的情況下,腎單位中更容易出現高水平的過飽和磷酸鈣。尤其是在髓襻升支磷酸鈣最容易成核。在一些電鏡實驗的報道中,研究者均發現了亨氏袢管腔中的結晶。結晶的化學成分或是形態學的分析均指向磷酸鈣結晶

腎小管細胞表面覆蓋的大分子層起到了成核促進物的作用。大分子上鈣結合位點的凝集可以積累鈣離子并瞬間造成一個局部的高飽和度磷酸鈣進而成核。尿液大分子中的γ-羧基谷氨酸(Gla)殘端構成了鈣結合的主要位點。因為Gla對鈣離子有著極高的親和力,所以尿液大分子既可以結合溶液中的游離鈣離子,又可以結合結晶表明的鈣。另外,結石基質中一種粘蛋白(分子量51200)有兩類結合點,分別對鈣(n)和磷酸鹽(m)特異。粘蛋白可通過這兩類結合點同鈣和磷酸鹽結合。而草酸鹽則可通過磷酸鹽橋結合上去,形成一個粘蛋白—磷酸鹽—草酸鹽—草酸鹽的結合物。在這種粘蛋白異質成核的結構中,粘蛋白的基本單位可通過同鈣的結合而不斷延伸,通過同磷酸鹽的結合而不斷加寬,直至最后形成膠體。其中鈣是必要的因素。在含有磷酸鹽的粘蛋白溶液中,只有加入鈣,才有可能形成膠體

磷酸鈣的聚集有兩條途徑,一是磷酸鈣被小管細胞內吞的途徑

通過顯微鏡觀察結石患者的組織切片,可以在亨氏袢細胞的基底膜中發現磷酸鈣。磷酸鈣結晶物曾多次被證實存在于小管管腔內,磷酸鈣球粒通過細胞內吞或者穿過細胞間隙被轉運到了基底膜或是間質組織。大的結晶或結晶團可以被小管上皮細胞所覆蓋。因此,通過不斷內吞,磷酸鈣結晶可以通過小管細胞在小管外過度聚集,直到突破上皮,形成斑塊,成為其他結晶的附著點。然而小管細胞內吞途徑似乎有另一項重要的作用,就是防止管內結晶堵塞小管。小管細胞以及間質中的巨噬細胞內的溶酶體可以溶解這些磷酸鈣和草酸鈣。正常人的小管上皮下組織中并不存在磷灰石沉積。如果間質組織中著足夠高水平的磷酸鈣濃度,那么鈣離子和磷酸根離子被排泄到周圍間質組織中后又可重結晶

另一種途徑則是磷酸鈣結晶隨尿液向集合系統和腎盞轉運。磷酸鈣結晶有三種結局:一是小結晶逐漸聚集成大結晶,最可能的原因是抑制物的缺乏或是抑制物結構的異常。二是小結晶在抑制物的作用下無法增大最終被排出,三是小結晶在小管內逐漸溶解如果磷酸鈣聚集物體積過大,則難以被小管細胞內吞,從而留在管腔內,反之,則間質組織途徑是主導。另外,酸磷灰石可能促進草酸鈣結石取向附生,但是Khan的研究表明,草酸鈣和磷酸鈣的取向附生只是理論上可能,在體內是不可能發生的,草酸鈣和磷酸鈣混合只是尿液環境適合于這些成分結晶而已Andrew等在電鏡下顯示草酸鈣的取向附生更像是一些尿液蛋白將草酸鈣晶體黏附于腎鈣斑的磷酸鈣晶體表面

磷酸鈣結晶滯留多是解剖異常、動力性或功能性梗阻,在正常情況或腎細胞損傷不嚴重的情況下,尿液中的微小晶體能隨尿流很快排出體外,然而當腎細胞表面產生病理變化時,如小管上皮完整性被破壞,這些晶體粒子可與細胞表面相互作用,并粘附于細胞表面,使晶體滯留。

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