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楚爾·豪森:宮頸癌元兇搜索戰,2008年諾貝爾醫學獎背后的故事

2021-11-03  科學聲音

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引:讓細胞永生的病毒


1951 年,新年剛過。細胞生物學家喬治·蓋伊迎來了他在約翰霍普金斯醫學院的第 26 個年頭。最初的 8 年,他是約翰霍普金斯醫學院的學生,而后面的 18 年,他選擇了留校教書。約翰霍普金斯醫學院似乎已經成了蓋伊生命的一部分。
新的一年剛剛開始,蓋伊的苦惱就來了,因為他的實驗對象都太短命了。為了研究癌細胞的運作模式,多年來蓋伊一直孜孜不倦地搜集宮頸癌患者的病變細胞。這些癌細胞在人體內為非作歹、威風凜凜,可一旦取出來在試管中培養,它們就“蔫”兒了。通常,這些癌細胞不出兩天就會全部死掉,有時候,實驗還沒開始就結束了[1]
1951 年 2 月,一份新的癌細胞樣本被送到了蓋伊的實驗室。細胞的主人是一位名叫海瑞塔·拉克絲的 31 歲黑人女性,她在不久前被確診了宮頸癌。
“來活了,瑪麗!”蓋伊把拉克斯的細胞樣本順手交給了她的女助手瑪麗。
瑪麗只回應了一句:“能不能讓人吃頓消停飯啊!”就繼續去啃她的三明治去了。
瑪麗是個負責任的助手,她之所以用這樣的態度對待癌細胞樣本,是因為無論她多么小心翼翼地對待這些癌細胞,這些可憐的小家伙們都會在幾天內陸續死掉,瑪麗實在是有些麻木了。但瑪麗不知道的是,她手邊的這份癌細胞樣本,將會徹底改變醫學研究的大格局。
收到樣本的第二天,瑪麗正在例行公事地給操作間消毒。她驚訝地發現,這份新來樣本的底部邊緣長出了一圈像煎雞蛋白一樣的東西,這是細胞生長的跡象。不過,瑪麗也沒有太當回事,因為確實有些細胞在剛來實驗室的時候會茍延殘喘幾天,但用不了多久還是會死掉。又過了一天,瑪麗就徹底驚呆了:這些細胞哪里是茍延殘喘,簡直就是生機盎然,細胞的數量竟然隔天就翻倍了。
瑪麗趕緊把這個重要的發現告訴蓋伊,蓋伊連忙做了一系列實驗,結果是拉克斯的癌細胞無論被分成多少份,只要給它們充足的營養和溫暖的環境,它們就能夠一直分裂,生長的速度比健康細胞快 20 倍。幾天以后,蓋伊的臉上泛滿了紅光,嘴角露出了成功的喜悅,他突然像發了魔似地低聲說道:“永生!拯救無數人性命的永生!
這些細胞改變了很多人的命運——蓋伊成為了第一個發現永生人體細胞的科學家,許多人體實驗再也不需要招募志愿者,整個生物醫學科學研究也將被徹底改變。但是,它們的主人拉克斯,卻在幾個月后被宮頸癌奪去了生命。
然而,拉克斯為什么會患宮頸癌,她的細胞又為什么會永生呢?這些問題,直到 30 多年后,才由一位德國科學家完成了解答。根源竟然是小到光學顯微鏡都看不見的——乳頭瘤病毒。病毒為什么會導致癌癥?又為什么會讓細胞永生呢?故事從頭開始講起。

圖:Henrietta Lacks


什么是乳頭瘤病毒

1829 年,有人聲稱在美國懷俄明州看到了一種長著鹿角的兔子。這個獵奇的傳聞通過人們的口耳相傳,慢慢變得家喻戶曉。一個名叫赫利克的獵人看到了商機,就偽造了一個把鹿角嫁接到野兔身上的標本,并賣給了當地的酒店。這一舉動不僅讓鹿角兔的形象概念瞬間爆火,還讓鹿角兔成為了懷俄明州的文化符號,它的形象大量出現在文學作品、明信片和工藝品設計中。
不過,鹿角兔的故事也并非完全杜撰。現實生活中一些兔子的頭上真的會長出像鹿角一樣的腫塊。它們頭上的角雖然遠不如真的鹿角那樣對稱,但是顏色和質地確實與鹿角有幾分相似。
20 世紀 30 年代,美國洛克菲勒大學的科學家肖普對一只頭上長著角的野兔進行了實驗。他把兔子的角磨碎并用陶瓷進行過濾,這種特殊結構的陶瓷中有極其微小的細孔,只有體積小到病毒般大小才能通過。接著,肖普將過濾后的液體涂抹在了健康的兔子頭上。不久以后,神奇的事情發生了。原本健康的兔子頭上竟然也長出了角。這說明,兔子角上的病毒,會感染其他健康的兔子,讓健康的兔子也長出角。為了進一步驗證這些病毒的作用,肖普的同事勞斯還將含有病毒的液體注射進兔子的體內,這次兔子倒是沒有長出角來,它們的身體里長出了腫瘤[2]。
科學家們由此受到了啟發,他們果然在許多動物身上找到了這類奇怪的腫塊。那么,這些讓動物們長角甚至得癌癥的病毒到底是何方神圣呢?它們就是病毒中的一個大家族——乳頭瘤病毒,一類直徑約為 50 納米的雙鏈DNA病毒。這種病毒不僅會感染人、兔子等哺乳類動物,一些鳥類和兩棲類動物也不能幸免,它們可能在 3 億多年前就已經侵入了我們祖先的身體。

每種特定的乳頭瘤病毒通常只會感染一種或幾種親緣關系比較接近的動物。咱們剛才提到的讓兔子頭上長角的病毒是棉尾兔乳頭瘤病毒,一般認為只會感染兔子。還有一類專門感染人類的乳頭瘤病毒,被命名為人乳頭瘤病毒,簡稱 HPV。



人乳頭瘤病毒介紹

HPV 主要通過細小的傷口進入人體,感染皮膚和粘膜中的表皮細胞。HPV 在人群中非常常見。據估計,80% 的人都會在一生中的某個時刻,不知不覺地感染某種人乳頭瘤病毒[3]。主要原因在于:HPV 是一種非常狡猾的病毒,有著特殊的感染與傳播策略
首先,它們的攻擊目標是免疫系統不太關心的區域——上皮細胞,這樣就能大大降低它們被免疫系統殺死的概率。HPV 的入侵方式相對比較“溫柔”,鼻病毒、流感病毒、新冠病毒等一旦進入人體就大肆“劫持”細胞,瘋狂地復制自己,最終宿主細胞會因被撐破而死亡。HPV 則不同,它們進入細胞后并不急于完成個體的復制,而是假扮成宿主細胞的遺傳物質,在宿主細胞分裂的同時也完成了自身的復制。
HPV 的傳播機制主要是接觸傳播。人類作為一種群居物種,肢體接觸是促進親密關系的重要方式,也是傳宗接代的唯一途徑。一次牽手,一個擁抱,情侶之間的親密行為,甚至任何一次皮膚或黏膜的直接或間接接觸,都有可能完成一次 HPV 的傳播。
HPV 最厲害的一點在于它“溫水煮青蛙”般的傳播模式。在大多數的 HPV 感染案例中,病毒與人體往往是和諧共處的。人類的表皮細胞可以分為五層,最內層是終生處于分裂狀態的基底層細胞,最外層則是由完全角化的死亡細胞組成的角質層細胞。基底層細胞不斷分裂增殖成為新細胞,并一層一層向外移動,在此過程中它們的大小、形態和功能都會發生變化,先后形成了表皮的各層,最外的角質層細胞會不斷脫落,表皮細胞就在這樣的新陳代謝中周而復始。[4]

HPV 與表皮細胞更新脫落的過程密切相關,它們進入人體后直奔基底層細胞,從此就像趕上了一駕快速列車。在基底層細胞快速分裂的同時,HPV 也能不斷地復制自己,并一層一層向外移動。當受感染的細胞成為最外側細胞時,HPV 會指揮細胞加速生產更多的病毒并導致細胞破裂,釋放出大量的病毒顆粒,通過接觸傳播感染新的宿主。
在感染人體的過程中,HPV 以表皮細胞作為工廠和跳板,不斷在不同的個體之間進行傳播。被感染的細胞快速分裂,快速死去并離開體內,并不帶來太多的傷害。它們就這樣靜悄悄地感染、靜悄悄地傳播、靜悄悄地離去,大多數情況下也不會造成健康問題。這種微妙的平衡讓HPV很難像天花病毒那樣被人類徹底消滅。
感染 HPV 后,人體強大的免疫系統約有 90% 的幾率在 2 年內把這些異物清除出體內,這個過程不需要任何藥物的幫助。很多感染過 HPV 的人一生都不知道自己曾經是名病毒攜帶者。一些特定的 HPV,如 HPV-5,它可能會導致終生感染,但卻不會出現任何的癥狀[5]。
那么 HPV 病毒真的那么溫和嗎?人類對 HPV 的認知很快就要出現反轉。


人乳頭瘤病毒為什么會引發癌癥?

正因為 HPV 病毒的隱蔽性和溫和性,很長時間以來科學家們都沒有發現它與宮頸癌之間的關系。宮頸癌是女性第二常見的惡性腫瘤,發病率僅次于乳腺癌。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構的數據,2020 年全球范圍內有 60 萬宮頸癌發病病例,34 萬人死于宮頸癌[6]。
早在 18 世紀的 50-60 年代,就有科學家做過統計。統計發現,修女患上宮頸癌的幾率比妓女要低得多。普遍來說,女性的性伴侶數越少,患病率也就越低。因此,科學家們猜測,宮頸癌應與一種生殖系統傳染性疾病相關。這個猜測雖然不符合人們對癌癥的傳統認知,但它無疑具有開創性,它讓人們對宮頸癌的研究工作走上了正軌。[7]
最先受到懷疑的,是 2 型單純皰疹病毒(HSV-2),這是一種幾乎完全通過性行為進行傳播的病毒。它會造成生殖器或肛門部位感染,出現水泡、潰瘍等癥狀。一些小樣本的統計學研究,也確實支持了很多宮頸癌患者都曾經感染過 2 型皰疹病毒的結論。
德國病毒學家哈拉爾德·楚爾·豪森也是關注宮頸癌病因研究的科學家之一。他認為,統計學數據還不足以對這個問題下定論。為此,他設計了專門的實驗,來驗證 2 型皰疹病毒與宮頸癌之間的因果關系。
圖:Harald zur Hausen
豪森的思路是,如果宮頸癌與病毒高度相關,那引起癌變的原因很有可能是病毒把自身的基因整合到了人體細胞的基因組中,所以細胞才會不受身體的控制產生病變。所以,如果宮頸癌當真是由 2 型單純皰疹病毒引起的,那患者的宮頸腫瘤樣本中,就一定會找到 2 型皰疹病毒的DNA。
于是,他將2型皰疹病毒的單鏈 DNA 引入宮頸腫瘤樣本中,如果 2 型皰疹病毒已經存在于腫瘤樣本中,那么這條單鏈將會與樣本中的另一半結合。遺憾的是,經過多輪多次的實驗,宮頸腫瘤樣本中沒有檢測到 2 型皰疹病毒的 DNA。宮頸癌的元兇另有其人[8]
實驗的失敗并沒有讓楚爾·豪森灰心,畢竟,可以通過性傳播的病毒,還有很多種。通過查閱大量醫療報告,他發現許多案例中患者的生殖器肉瘤會轉化成為宮頸癌。當時已經能夠確認,生殖器肉瘤是由人乳頭瘤病毒 HPV 引起的,那導致宮頸癌的元兇會不會就是 HPV 呢?
此外,30 年代美國病毒學家理查德·肖普的研究成果也引起了豪森的注意。HPV 的近親——棉尾兔乳頭瘤病毒——會導致兔子的皮膚長出肉瘤,也會導致兔子患上癌癥。綜合以上事實,HPV 的嫌疑確實很大。
豪森的推理合理且充分,但還需要得到實驗的證實。那么又該如何證明他的猜測呢?豪森的驗證方法是先從生殖器肉瘤中尋找特定的 HPV 病毒,然后在宮頸癌樣本中尋找這種病毒 DNA 的蛛絲馬跡。如果在癌細胞中檢測出了 HPV 的 DNA,就有可能確定病毒與宮頸癌的關系。
然而,這項工作進展得并不順利。最初他發現了一種新型的乳頭瘤病毒 HPV-6,但令人失望的是,所有的宮頸癌樣本中都找不到 HPV-6。隨著研究的深入,他的團隊發現了越來越多類型的 HPV,而且 HPV 病毒并不會把自己的全部基因都整合到宿主細胞中,一部分基因在整合過程中被刪除掉了,這讓病毒與癌癥的關聯性驗證變得難上加難。
隨著研究的深入,豪森團隊雖然沒有找到那種特定的能夠引發宮頸癌的 HPV 病毒,但是他們發現的新的病毒亞型越來越多。而這些新的病毒亞型,又能幫助團隊發現更多相似的 HPV 病毒亞型。豪森的直覺告訴他,一定有一種 HPV 病毒的亞型就是罪魁禍首,他們的勝利近在眼前。
經過大量的排查和反復的試錯,豪森團隊終于明確地得出結論:有 2 種類型的 HPV 與宮頸癌關系密切,它們分別是在宮頸癌細胞中占比 50% 的HPV-16,和占比 20% 的 HPV-18
豪森的研究為科學界打開了一扇天窗。在隨后的十多年中,又有幾種與宮頸癌高度相關的 HPV 病毒被發現,而被科學家發現的 HPV 病毒種類,也增加到了 200 多種。
1999 年,英國癌癥研究科學家朱利安·佩托教授等人對大量宮頸癌樣本進行了細致的研究,結果發現 99.7% 的宮頸癌樣本中都含有HPV。[9]
僅僅憑借揪出宮頸癌的單一病因這一研究成果,豪森教授就足以獲得一個諾貝爾獎,但他并沒有讓研究戛然而止。他更關心的問題是:小小的 HPV 怎么就讓人患上宮頸癌了呢?感染人類的病毒有很多種,HPV 也有很多種,為何偏偏只有幾種 HPV 會導致嚴重的癌癥呢?了解 HPV 的致病機理才是關鍵。
人體內有一套強大的免疫系統,它們隨時監視著可能會引發癌癥的細胞。當發現有細胞 DNA 受損時,要么進行自我修復,要么讓這些細胞自我凋亡;端粒也能夠控制癌細胞的生長繁殖,它會隨著細胞分裂次數增加而縮短,一旦消耗殆盡,細胞便會凋亡。
豪森教授通過進一步的研究卻發現,部分 HPV 的 E6 和 E7 二個基因會影響免疫系統正常運轉。它們進入受感染的細胞后,會與細胞的遺傳物質結合,所產生的蛋白質會干擾抗癌蛋白的正常功能,增加端粒酶的活性。如此一來,細胞修復和凋亡過程便不受控制了,受感染細胞的端粒長度不會因為分裂而縮短,不會像正常的體細胞那樣衰老和死亡,而是永遠處于分裂的狀態[10]。在一系列機制的共同作用下,受感染的細胞失去了控制,它們肆無忌憚地復制,沒有阻礙地分裂,最終發展成了癌細胞。


回到開篇故事

有了豪森教授的發現,我們就能夠理解文章開篇時海瑞塔·拉克斯身上的永生的癌細胞了。大約在拉克斯來霍普金斯醫學院就診的 10 年前,她就感染上了最危險的 HPV-16 和 HPV-18 二種高危型 HPV 病毒。大部分時候,強大的免疫系統會把這些病毒在 2 年內清除出體外,而且沒有任何癥狀,但不幸的是拉克斯的免疫系統沒能完成任務。
在長時間的感染后,病毒將自己的 DNA 融入了拉克斯的宮頸上皮細胞,不斷制造病毒蛋白。這些 DNA 受損的細胞本應該被修復或在免疫系統的指令下死亡。不幸的是,HPV 的 E6 和 E7 基因發揮了重要的作用,它們干擾了免疫系統的正常運作,還激活了受感染細胞的端粒酶。最終,拉克斯在病痛中去世,而這些細胞卻在實驗室中實現了永生。
豪森教授不僅分析了 HPV 病毒與宮頸癌的相關性,而且揭示了其致癌機理,這些成果讓他獲得了 2008 年諾貝爾生理學或醫學獎。
豪森教授的研究成果為人類的抗癌事業打開了一扇新的大門。對于大多數癌癥,避免患病最好的方式是減少細胞發生危險突變的概率,比如戒煙戒酒、避免接觸致癌物質,避免輻射等。這些方式往往都是被動的,癌癥依然有一定的概率悄然而至。豪森教授揭示了HPV病毒與宮頸癌的關系,也就意味著至少有一種癌癥能夠通過接種疫苗的方式來主動防范
在豪森教授研究成果的推動下,世界各地的實驗室如火如荼地開啟了 HPV 疫苗的研制。20 世紀 80 年代,世界上至少有 2000 多位科學家參與了宮頸癌疫苗的研究工作,完成突破性進展的是中國科學家周健。
圖:周健
研制宮頸癌疫苗的難題之一是如何獲得 HPV,這個問題難倒了無數科學工作者。研究發現,200 來種 HPV 具有相似的顆粒狀結構,內核是導致疾病的病毒 DNA,外表是一層有 20 個面的蛋白質“外殼”,周健的思路是制造出外表類似 HPV 但內核不含病毒 DNA 的病毒樣顆粒,這個像病毒,但又不是病毒的顆粒,就像“稻草人”一樣,能夠引起身體的免疫反應,形成抗體,但不會造成感染。
經過不斷的嘗試,周健意外發現將兩種小分子 HPV 蛋白同時放進組織液中,一段時間后,它們竟然能夠自行組裝成病毒樣顆粒,并且還能激發身體產生免疫反應,這是宮頸癌疫苗的關鍵性突破
令人扼腕嘆息的是,1999 年正值個人學術生涯黃金年齡的周健,在溫州家中突發感染性休克過世,年僅 42 歲。2006 年,第一支 HPV 疫苗在美國和歐洲上市。2015 年,周健和他的搭檔弗雷澤因為對宮頸癌疫苗的研發貢獻獲得了當年的“歐洲最受歡迎發明獎”,這是一個重量級的獎項,由全球的公眾投票產生。但周健卻無法親自上臺領獎了。如果未來弗雷澤獲得諾貝爾獎,我們就可以一定以及肯定地說,周健做出了諾獎級的成就。
人體接種 HPV 疫苗后會產生相應的抗體,一旦感染某些高危型 HPV,身體會快速響應迅速消滅病毒,進而讓女性患宮頸癌的概率至少降低 70%
目前世界上流行的 HPV 疫苗主要有三種,分別是二價、四價和九價。這里的“價”代表的是疫苗所能覆蓋的病毒種類。價越高,能夠防范的 HPV 病毒種類也就越多。以九價疫苗為例,它能夠防范包括 HPV16、HPV18、HPV31、HPV33等九類病毒,不僅涵蓋了 90% 可能導致宮頸癌的病毒,對女性生殖器良性病變也有著很高的防護率。


結尾


截止 2018 年 10 月,已經有 85 個國家把宮頸癌疫苗納入了國家防疫計劃。世衛組織希望到 2023 年,全球 9~14 歲女孩的宮頸癌疫苗接種率能達到 50%,2030 年達到 90%。這就是雄心勃勃的“宮頸癌消除計劃”。不過,對此的推進從一開始就不太順利,最大的困難還是宮頸癌疫苗價格昂貴,產能也嚴重不足。
2019 年 1 月,國產的二價宮頸癌疫苗終于正式上市。雖然防護率不如進口的四價和九價疫苗那么高,但在價格和產量上都占據著明顯的優勢。
2021 年 10 月 26 日,國家藥監局宣布:國產的二價宮頸癌疫苗,已經通過了世衛組織的預認證,可供聯合國系統采購。眾所周知,中國疫苗最大的優勢就是質量穩定且產能巨大。國產宮頸癌疫苗通過認證,也意味著世衛組織在 2018 年提出的全球消除宮頸癌目標,有了全面落地的可能。
不過,我們必須得認清:HPV 病毒作為一個巨大的病毒家族,幾乎不可能被消滅。給女性全面注射疫苗雖然可行,但 2030 年這個時間也顯得過于樂觀。這是人類第一次向一種癌癥宣戰,雖然道路艱難而且漫長,但中國疫苗的加入,終于讓這項計劃看到了曙光



信源


  1. https://www.hopkinsmedicine.org/henriettalacks/
  2. 乳頭瘤病毒演化史,《環球科學》
  3. https://www.nomancampaign.org/hpv-facts
  4. https://www.nature.com/articles/nrc798
  5. https://en.wikipedia.org/wiki/Human_papillomavirus_infection
  6. http://med.china.com.cn/content/pid/228924/tid/1026
  7. https://news.cancerresearchuk.org/2014/09/16/hpv-the-whole-story-warts-and-all/
  8. https://news.cancerresearchuk.org/2014/09/16/hpv-the-whole-story-warts-and-all/
  9. https://news.cancerresearchuk.org/2014/09/16/hpv-the-whole-story-warts-and-all/
  10. https://www.nature.com/articles/nrc798

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